癲癇是一種由大腦神經(jīng)元異常放電引起的慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，全球約有1%的人口受其影響。該疾病不僅可引發(fā)認(rèn)知功能障礙和記憶減退，嚴(yán)重時(shí)甚至可能導(dǎo)致突然意外死亡及其他危及生命的并發(fā)癥。腦深部電刺激（DBS）作為一種有效的神經(jīng)調(diào)控療法，在抑制癲癇發(fā)作方面顯示出顯著療效。其機(jī)制是通過(guò)植入電極至腦深部特定核團(tuán)，施加精準(zhǔn)的電刺激，以調(diào)節(jié)異常的神經(jīng)元活動(dòng)，從而有效降低癲癇發(fā)作的頻率與嚴(yán)重程度。

然而，DBS治療亦伴隨一系列挑戰(zhàn)與風(fēng)險(xiǎn)。由于腦組織與植入的剛性電極之間存在機(jī)械性能不匹配及相對(duì)運(yùn)動(dòng)，長(zhǎng)期植入可能導(dǎo)致局部炎癥反應(yīng)、膠質(zhì)瘢痕形成、血腦屏障受損乃至神經(jīng)組織損傷。此外，現(xiàn)行DBS手術(shù)需在皮下植入脈沖發(fā)生器并連接導(dǎo)聯(lián)，不僅增加了術(shù)中損傷、術(shù)后出血和感染的風(fēng)險(xiǎn)，也使得整個(gè)系統(tǒng)更加復(fù)雜。在設(shè)備需更換或移除時(shí)，患者可能面臨進(jìn)一步的手術(shù)創(chuàng)傷。

綜上所述，DBS手術(shù)本身所具有的高度復(fù)雜性與侵入性，加之高昂的設(shè)備及手術(shù)費(fèi)用，不僅對(duì)患者的心理承受力構(gòu)成挑戰(zhàn)，也為其帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，從而限制了該技術(shù)更廣泛的臨床應(yīng)用。

山東大學(xué)仇吉川教授團(tuán)隊(duì)在國(guó)際期刊Advanced Materials上發(fā)表研究論文《Ultrasound Active Piezoelectric Nanostimulators for Long-Acting Wireless Deep Brain Electric Stimulation to Inhibit Epileptic Seizures》，該研究創(chuàng)新性地提出利用壓電納米粒子作為無(wú)線納米刺激器，用于實(shí)現(xiàn)深部腦電刺激，從而微創(chuàng)抑制癲癇發(fā)作。通過(guò)融合超聲波優(yōu)異的深部組織穿透能力與壓電納米粒子的高效電刺激特性，該方法在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中展現(xiàn)出顯著的抗癲癇效果，并兼具微創(chuàng)性、長(zhǎng)達(dá)14周的穩(wěn)定作用時(shí)間、炎癥反應(yīng)微弱以及精準(zhǔn)的深部刺激等多重優(yōu)勢(shì)。

傳統(tǒng)腦深部電刺激（DBS）技術(shù)通常依賴于植入電極導(dǎo)線來(lái)傳遞電信號(hào)，而本研究構(gòu)建了一個(gè)全新的“納米級(jí)無(wú)線刺激系統(tǒng)”，旨在克服傳統(tǒng)方法的有創(chuàng)性和硬件限制。該系統(tǒng)的核心組件及工作原理如下：

系統(tǒng)的核心能量轉(zhuǎn)換器是BTO@PDA壓電納米顆粒。研究人員選擇了生物相容性良好的經(jīng)典壓電材料鈦酸鋇（BTO）作為核心，其高壓電常數(shù)（d?? = 190 pC/N）足以在超聲作用下產(chǎn)生可有效激活神經(jīng)元的電信號(hào)。該納米顆粒的外殼包被了聚多巴胺涂層（PDA），這一設(shè)計(jì)起到了多重關(guān)鍵作用：首先，它增強(qiáng)了生物相容性，實(shí)驗(yàn)證實(shí)PDA涂層將神經(jīng)元的存活率從純BTO的60%提升至94%；其次，它提高了納米顆粒在生理溶液中的分散性與穩(wěn)定性，使其能通過(guò)微注射均勻分布于腦組織；最后，也是至關(guān)重要的一點(diǎn)，PDA的粘附特性使其能像“魔術(shù)貼”一樣牢固地附著在神經(jīng)元細(xì)胞膜表面，而非被細(xì)胞吞噬，這確保了產(chǎn)生的電刺激能直接、高效地作用于細(xì)胞膜上的離子通道。BTO@PDA壓電納米顆粒在1MHz基頻超聲作用下均產(chǎn)生明顯的電勢(shì)變化，其超聲強(qiáng)度強(qiáng)度遠(yuǎn)低于可能引起組織熱損傷或機(jī)械損傷的閾值，從而保證了治療過(guò)程的安全性。

壓電納米刺激器在超聲作用下產(chǎn)生的電刺激，通過(guò)電壓門控鈣通道（Voltage-Gated Calcium Channel，VGCC）激活神經(jīng)元和下游神經(jīng)回路，并通過(guò)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)證實(shí)了這一機(jī)制：利用Fluo-4 AM染料進(jìn)行的鈣成像直觀顯示，超聲刺激后處理組神經(jīng)元內(nèi)的鈣離子濃度升高；在加入鈣通道阻斷劑（鎘離子）后，激活效應(yīng)完全消失，證明了鈣通道是該過(guò)程的關(guān)鍵通路；此外，在體和體外實(shí)驗(yàn)均觀察到，超聲激活后神經(jīng)元c-Fos蛋白（神經(jīng)元激活的分子標(biāo)志物）表達(dá)上調(diào)，進(jìn)一步從分子層面驗(yàn)證了神經(jīng)元的成功激活。

本研究對(duì)所構(gòu)建的納米級(jí)無(wú)線刺激系統(tǒng)進(jìn)行了系統(tǒng)的生物安全性、長(zhǎng)期穩(wěn)定性及神經(jīng)調(diào)控功能驗(yàn)證。

在生物安全性及長(zhǎng)期穩(wěn)定性評(píng)估方面，體外CCK-8和活/死染色結(jié)果表明，BTO@PDA納米顆粒具有良好的生物相容性。在體實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)：小動(dòng)物CT成像顯示，納米顆粒在植入后第2、10及14周時(shí)，仍穩(wěn)定存在于目標(biāo)腦區(qū)-大鼠大腦左腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA），未發(fā)生遷移；組織尼氏染色顯示植入?yún)^(qū)神經(jīng)元形態(tài)完整，未見(jiàn)壞死現(xiàn)象；此外，通過(guò)Iba1（小膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)記物）免疫熒光染色發(fā)現(xiàn)，納米顆粒植入所引發(fā)的炎癥反應(yīng)顯著弱于傳統(tǒng)DBS電極植入，這一優(yōu)勢(shì)有效解決了傳統(tǒng)DBS技術(shù)因植入物引發(fā)的炎性反應(yīng)這一核心痛點(diǎn)。

在神經(jīng)激活與環(huán)路調(diào)控功能驗(yàn)證方面，通過(guò)c-Fos成像證實(shí)，只有“植入納米顆粒 + 超聲”的組合才能有效激活VTA腦區(qū)的神經(jīng)元。并成功演示了對(duì)特定神經(jīng)環(huán)路的精準(zhǔn)調(diào)控：通過(guò)在VTA植入納米顆粒，同時(shí)在與之有投射關(guān)系的伏隔核表達(dá)鈣指示蛋白GCaMP6s，并利用光纖光度記錄法實(shí)時(shí)觀察到，當(dāng)VTA的納米顆粒被超聲激活時(shí)，伏隔核的神經(jīng)元也同步出現(xiàn)了強(qiáng)烈的鈣信號(hào)。這一結(jié)果證明，該無(wú)線刺激技術(shù)不僅能有效激活局部神經(jīng)元群體，更能實(shí)現(xiàn)對(duì)大腦內(nèi)部特定神經(jīng)環(huán)路的遠(yuǎn)程、精準(zhǔn)調(diào)控。

本研究構(gòu)建的納米無(wú)線刺激系統(tǒng)，為神經(jīng)調(diào)控技術(shù)提供了一種新的可能路徑。它實(shí)現(xiàn)了從傳統(tǒng)有線連接到無(wú)線調(diào)控、從宏觀植入體到納米材料的轉(zhuǎn)變，在精準(zhǔn)性與微創(chuàng)性之間取得了良好平衡。該系統(tǒng)既保留了電刺激的精準(zhǔn)干預(yù)特性，又借助超聲實(shí)現(xiàn)了無(wú)創(chuàng)穿透，同時(shí)通過(guò)納米顆粒在局部的富集，降低了對(duì)超聲強(qiáng)度的要求，有助于提升操作安全性。

在長(zhǎng)期應(yīng)用方面，納米顆粒能夠在腦區(qū)內(nèi)穩(wěn)定駐留，避免了因電池或硬件問(wèn)題導(dǎo)致的二次手術(shù)。實(shí)驗(yàn)顯示其引起的免疫反應(yīng)弱于傳統(tǒng)植入電極，長(zhǎng)期生物相容性較好。該系統(tǒng)在臨床轉(zhuǎn)化方面也展現(xiàn)出潛在優(yōu)勢(shì)：所采用的超聲設(shè)備易于小型化，未來(lái)可能發(fā)展為便攜或可穿戴形式；作為一種平臺(tái)型技術(shù)，其原理可適用于多種需要電刺激干預(yù)的腦疾病，如帕金森病中對(duì)丘腦底核的刺激，或抑郁癥中對(duì)相關(guān)核團(tuán)的調(diào)控。

在研究腦科學(xué)這類對(duì)組織完整性要求極高的領(lǐng)域時(shí)，切片的質(zhì)量往往直接影響觀察與分析的準(zhǔn)確性。文章中成功的腦組織切片制備，正依賴于能夠同時(shí)滿足精準(zhǔn)、穩(wěn)定、易用的瑞沃德冷凍切片機(jī)。

交叉領(lǐng)域下壓電材料的科研突破與堅(jiān)守——對(duì)話山東大學(xué)李德正博士（點(diǎn)擊藍(lán)字跳轉(zhuǎn)了解更多采訪詳情）

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瑞沃德將持續(xù)專注于為研究人員提供穩(wěn)定、易用的切片設(shè)備，支持更多嚴(yán)謹(jǐn)科學(xué)的探索。

"Ultrasound Active Piezoelectric Nanostimulators for Long-Acting Wireless Deep Brain Electric Stimulation to Inhibit Epileptic Seizures." Advanced Materials

https://doi.org/10.1002/adma.202420447Digital Object Identifier (DOI)