共價(jià)抑制劑類藥物成藥性篩選

隨著醫(yī)藥研發(fā)的深入，共價(jià)抑制劑類藥物逐漸成為藥物研發(fā)的熱點(diǎn)領(lǐng)域。這類藥物能與靶蛋白形成共價(jià)鍵結(jié)合，抑制靶蛋白活性，展現(xiàn)出比非共價(jià)抑制劑更持久的藥效。^1.2 針對(duì)某一特定靶蛋白，會(huì)有成千個(gè)候選化合物進(jìn)行篩選，且每個(gè)化合物還要在不同時(shí)間點(diǎn)、不同濃度下進(jìn)行測(cè)試。傳統(tǒng)的分析方法不僅效率低下，數(shù)據(jù)處理的壓力也常常使研究人員不堪重負(fù)。

共價(jià)抑制劑類成藥性篩選的解題新方法

面對(duì)共價(jià)抑制劑類藥物成藥性篩選效率低的難題，Agilent RapidFire 400/6545XT Q-TOF 質(zhì)譜系統(tǒng)，借助“高通量數(shù)據(jù)采集”+“高通量數(shù)據(jù)處理”一體化方案，輕松解決成藥性篩選效率低的問(wèn)題，過(guò)去數(shù)月才能完成的成藥性篩選，現(xiàn)在僅需幾天就能得到結(jié)果。

使用高分辨完整蛋白分析（Intact Protein Mass），可通過(guò)測(cè)定靶蛋白與候選化合物的分子量差異，準(zhǔn)確判斷結(jié)合的個(gè)數(shù)；通過(guò)質(zhì)譜解卷積得到的質(zhì)譜峰高或峰面積，計(jì)算出不同結(jié)合個(gè)數(shù)的占比。

RapidFire 400/6545XT Q-TOF 高通量質(zhì)譜篩選系統(tǒng)

Agilent RapidFire 400/6545XT Q-TOF 如何實(shí)現(xiàn)高通量篩選

RapidFire 400/6545XT Q-TOF 以固相萃取小柱（SPE）進(jìn)行分離，實(shí)現(xiàn)以秒為單位的單個(gè)樣品檢測(cè)，檢測(cè)效率提高 100 倍以上；

RapidFire 400/6545XT Q-TOF 以秒為單位 TIC 數(shù)據(jù)結(jié)果

RapidFire 400 以秒為單位的樣品分析速度  

針對(duì) RapidFire 400/6545XT Q-TOF 高通量質(zhì)譜產(chǎn)生的海量數(shù)據(jù)，Agilent 開(kāi)發(fā)出自動(dòng)化數(shù)據(jù)分析工具。該工具可一鍵導(dǎo)入蛋白及小分子理論分子量，自動(dòng)識(shí)別不同結(jié)合個(gè)數(shù)并完成定量分析，顯著減少人工計(jì)算與判斷誤差，將原本 7 天的手動(dòng)分析流程縮短至 10 分鐘，數(shù)據(jù)分析助力科研人員高效完成篩選與決策；

自動(dòng)化處理軟件示意圖

我們來(lái)聽(tīng)孫歡老師對(duì)高通量篩選質(zhì)譜 RapidFire 400/6545XT Q-TOF 的使用反饋：

01 Agilent RapidFire 400/6545XT Q-TOF 對(duì)您所負(fù)責(zé)項(xiàng)目的幫助：

Agilent RapidFire 400 的超高通量進(jìn)樣與 6545XT Q-TOF 的精確質(zhì)量數(shù)測(cè)定能力實(shí)現(xiàn)了完美的結(jié)合。特別是在完整蛋白（Intact Mass）分析方面，RapidFire 的高通量表現(xiàn)出色。 它能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)大量蛋白樣品的高速自動(dòng)化篩選，利用其快速的在線固相萃取（SPE）功能，可以高效去除鹽分和雜質(zhì)，從而獲得高質(zhì)量的質(zhì)譜圖。這不僅大大簡(jiǎn)化了傳統(tǒng) LC-MS 方法所需的繁瑣樣品前處理步驟，也極大地加快了我們對(duì)候選分子的篩選和確認(rèn)流程，為高通量篩選提供了前所未有的技術(shù)支持。

02 Agilent RapidFire 400/6545XT Q-TOF 系統(tǒng)的靈敏度：

Agilent RapidFire 400/6545XT Q-TOF 質(zhì)譜的靈敏度極高，即便是痕量水平的蛋白或是小分子，該系統(tǒng)也能夠提供清晰、可靠的檢測(cè)結(jié)果和精準(zhǔn)的質(zhì)量數(shù)信息。這種出色的靈敏度確保了我們數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和深度，使我們能夠更加自信地進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證和生物轉(zhuǎn)化路徑研究。

03 關(guān)于 Agilent RapidFire 400/6545XT Q-TOF 整體解決方案或售后的評(píng)價(jià)：

Agilent RapidFire 400/6545XT Q-TOF 在性能卓越的硬件上配套了能夠?qū)崿F(xiàn)高通量處理數(shù)據(jù)的軟件。更重要的是安捷倫的軟件工程師幫助我們實(shí)現(xiàn)個(gè)性化的自動(dòng)化流程，數(shù)據(jù)處理流程快速高效，讓我們的項(xiàng)目能夠高速運(yùn)轉(zhuǎn)。更值得稱贊的是安捷倫專業(yè)、及時(shí)的售后服務(wù)和技術(shù)支持。無(wú)論是前期的安裝調(diào)試、方法開(kāi)發(fā)，還是后續(xù)的操作培訓(xùn)和故障排查，安捷倫的工程師團(tuán)隊(duì)總能提供迅速而有效的幫助，確保了我們儀器的穩(wěn)定運(yùn)行和項(xiàng)目的順利推進(jìn)。

展望

隨著人工智能與 RapidFire 400/6545XT Q-TOF 系統(tǒng)提供的分析結(jié)果的深度融合，未來(lái)的高通量成藥性篩選將更精準(zhǔn)，更智能。

參考文獻(xiàn)

1. Advances in covalent drug discovery.  Nature Reviews Drug Discovery, Volume 21，881–898 (2022)

2. High-Throughput Kinetic Characterization of Irreversible Covalent Inhibitors of KRASG12C by Intact Protein MS and Targeted MRM. Ana. Chem. 2022.94.1230-1239

標(biāo)簽：安捷倫