高壓微射流在乳劑上的應(yīng)用

Application Note

國內(nèi)外市場上脂肪乳劑行業(yè)蓬勃發(fā)展，其中載藥型脂肪乳尤為突出。脂肪乳的制備技術(shù)眾多，如何選擇合適技術(shù)實(shí)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室到工業(yè)化規(guī)模的載藥型脂肪乳的良好制備是一個(gè)值得探討和研究的問題。意大利PSI高壓微射流均質(zhì)機(jī)不僅擁有“微射流”與生俱來的優(yōu)勢，還有著自身獨(dú)有技術(shù)，可為載藥乳劑的制備提供完整且完 美的解決方案。

目的：使用微射流技術(shù)制備乳劑，并對其進(jìn)行表征

方法：使用意大利PSI微射流均質(zhì)機(jī)進(jìn)行制備、采用粒徑分析設(shè)備、穩(wěn)定性分析設(shè)備進(jìn)行表征。

基本概述

1. 乳劑的介紹

乳劑，系指互不相溶的兩相液體混合，某一項(xiàng)液體以液滴狀的形式非均勻分散于另一相中的液體制劑，一般屬于熱力學(xué)不穩(wěn)定體系。我們通常將兩相液體劃分為水相和油相，因此可以理解乳劑有兩種類型體系油包水（W/O）和水包油（O/W），如表一所示。

表一 乳劑的兩種類型體系

2.乳劑的分類

脂肪乳Z初作為腸外營養(yǎng)（PN）支持的重要組成部分，是主要的能量來源，為機(jī)體提供必要的脂肪酸，參與細(xì)胞的組成和功能發(fā)揮，促進(jìn)脂溶性維生素的消化、吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)；后來發(fā)展為脂溶性藥物靜脈注射的載體，其可以降低血管刺激性和炎性反應(yīng)，具有一定的被動(dòng)靶向性，某些程度上來講，甚至可以增加藥物治療 效果。因此，我們可根據(jù)脂肪乳是否載藥將其分為營養(yǎng)型脂肪乳和載藥型脂肪乳（丙泊酚、前列地爾等）兩種。

Z開始脂肪乳進(jìn)入中國市場是在1986年，無錫華瑞制藥有限公司成功引進(jìn)瑞典費(fèi)森尤斯卡比公司生產(chǎn)技術(shù)，后于上世紀(jì)90年代實(shí)現(xiàn)大豆油脂肪乳國產(chǎn)化，之后國內(nèi)各大藥企如四川科倫、西安立邦、遼寧海思科、清遠(yuǎn)嘉博紛紛加入這一行列。

后隨著營養(yǎng)型脂肪乳蓬勃發(fā)展，以乳劑為藥物載體的載藥型脂肪乳應(yīng)運(yùn)而生。先有前列地爾載藥型脂肪乳在日本率先上市，后有丙泊酚脂肪乳在美國上市，再到后來的氟比洛芬酯、氯維地平、阿瑞匹坦等陸續(xù)上市。

據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前全 球靜脈注射乳劑的市場規(guī)模約有35億美元，其中腸外營養(yǎng)型脂肪乳大約為12億美元，載藥型脂肪乳約23億美元；而我國是全 球Z 大的靜脈注射乳市場，國內(nèi)市場規(guī)模占全 球市場半壁江山。其中，營養(yǎng)型脂肪乳占35%，載藥型脂肪乳占55%，且呈快速發(fā)展階段。目前營養(yǎng)型脂肪乳幾乎被國際巨頭壟斷，而載藥型脂肪乳因其治療 效果的針對性，導(dǎo)致治療領(lǐng)域不同，所以具有廣闊的發(fā)展前景。

制備技術(shù)

脂肪乳的制備實(shí)質(zhì)上就是利用外部力量對兩相（水相、油相）進(jìn)行乳化混合，做到在控制粒徑的同時(shí)，確保脂肪乳的穩(wěn)定性。

1.常見脂肪乳制備技術(shù)對比

目前，市面上常見的脂肪乳制備技術(shù)主要有高壓均質(zhì)法、微射流法、微流控法，每個(gè)技術(shù)都有他的優(yōu)勢和不足，下面我們對這幾種制備技術(shù)做簡單對比。

表二 幾種乳劑制備技術(shù)的對比

目前大多數(shù)藥企采用高壓均質(zhì)法或者微射流法制備脂肪乳劑，微流控技術(shù)更多用于脂質(zhì)納米粒（LNPs）包載mRNA上。下面針對意大利PSI微射流均質(zhì)機(jī)制備脂肪乳進(jìn)行簡單介紹。

2.PSI微射流制備脂肪乳

我們首先采用高速剪切機(jī)制備得到混合初乳（含油量20%），后選用75μm孔徑交互容腔經(jīng)過PSI-20設(shè)備在1500bar的壓力下均質(zhì)5次，對其粒徑分布、PFAT5、穩(wěn)定性進(jìn)行分析研究。

PSI-20是一款全數(shù)字控制的高壓均質(zhì)機(jī)，設(shè)計(jì)用于乳化、解聚、分散和粒度減小。

該系統(tǒng)基于固定幾何形狀的處理室，能夠承受超過2000bar的壓力，每小時(shí)的生產(chǎn)量為20升。這提供了極其精細(xì)和均勻的粒度分布。PSI-20可在60 ml至連續(xù)進(jìn)料范圍內(nèi)的閉環(huán)和開環(huán)配置中運(yùn)行。

同時(shí)，搭載了一系列處理室實(shí)現(xiàn)使用者不同需求。

使用PSI-20制備前后PSD及PFAT5檢測結(jié)果如下：

表三 Emulsion粒徑及PFAT5檢測結(jié)果

表3表示，制備所得初乳D50大小為9.094μm，當(dāng)均質(zhì)5次后，D50值明顯變小，為0.327μm，即327nm；PFAT5也有近3倍的減小。

圖一 PSD檢測譜圖疊加

我們將初乳及均質(zhì)不同次數(shù)后樣品PSD檢測譜圖進(jìn)行疊加，不難發(fā)現(xiàn)均質(zhì)1次后，10μm處存在的顆粒便完全消失，后隨著均質(zhì)次數(shù)的增加，峰漸漸左移且更加細(xì)窄，這表明我們整體粒徑明顯變小，樣品更加均一。

我們又采用穩(wěn)定性分析儀對初乳及經(jīng)過均質(zhì)后的樣品進(jìn)行分析，檢測結(jié)果如圖二所示。六張圖分別表示初乳及均質(zhì)1~5次后的檢測結(jié)果，從圖中可以看出，所有樣品在加速離心過程中呈上浮分層的趨勢，隨著均質(zhì)次數(shù)的增加，上浮的速度明顯降低，所以可以得到經(jīng)過PSI高壓微射流均質(zhì)機(jī)處理得到的乳液穩(wěn)定性明顯上升，這一點(diǎn)從圖三不穩(wěn)定系數(shù)圖中也可以看出。

圖二 初乳及不同均質(zhì)次數(shù)下樣品穩(wěn)定性檢測譜圖

圖三 不穩(wěn)定性曲線圖

隨著檢測時(shí)間的推移，初乳的不穩(wěn)定性系數(shù)始終保持在一個(gè)高位，這表明在整個(gè)檢測過程中，初乳始終保持著一種極不穩(wěn)定的狀態(tài)；而隨著均質(zhì)次數(shù)的增加，不穩(wěn)定性指數(shù)慢慢減小，表明樣品的穩(wěn)定性在隨著均質(zhì)次數(shù)的增加變得更加穩(wěn)定。

圖四 界面追蹤曲線圖

當(dāng)我們進(jìn)行界面追蹤發(fā)現(xiàn)，初乳樣品中界面以19.88μm/s的速度在進(jìn)行分層，在0~1000s的范圍內(nèi)變化速度Z為明顯。

以上穩(wěn)定性檢測結(jié)果均表明，初乳樣品中存在較大顆粒，且分散極不均一，經(jīng)過均質(zhì)及均質(zhì)次數(shù)的增加穩(wěn)定性上升，表明樣品中大顆粒在變小、分散更加均一，這可與PSD檢測結(jié)果對應(yīng)。

可見PSI高壓微射流處理脂肪乳的效率之高、效果之好。

2.3 PSI微射流的優(yōu)勢

良好的處理效果、使用體驗(yàn)不僅得益于“微射流”原理上所帶相較于“其他原理”的優(yōu)勢，還取決于廠家自身的技術(shù)優(yōu)勢。意大利PSI高壓微射流均質(zhì)機(jī)擁有以下優(yōu)勢：

Table 4 意大利PSI高壓微射流均質(zhì)機(jī)優(yōu)勢介紹

結(jié)論與總結(jié)

蓬勃發(fā)展的乳劑行業(yè)肯定離不開一款技術(shù)先進(jìn)的制備設(shè)備的支持，以“微射流技術(shù)”為基礎(chǔ)的意大利PSI高壓微射流均質(zhì)機(jī)為優(yōu)秀的企業(yè)用戶提供了完整、完善、完 美的解決方案。