醫(yī)藥中間體，是醫(yī)藥化工原料至原料藥或藥品這一生產(chǎn)過程中的一種精細(xì)化工產(chǎn)品，化學(xué)藥物的合成依賴于高質(zhì)量的醫(yī)藥中間體。這種化工產(chǎn)品，不需要藥品的生產(chǎn)許可證，在普通的化工廠即可生產(chǎn)，只要達(dá)到醫(yī)藥級別，即可用于藥品的合成。這類化工產(chǎn)品首先是不會對人身健康造成傷害；其次是不能含有對人體有害的雜質(zhì)，即使是某些很難除掉的雜質(zhì)，也必須低于國家規(guī)定該物質(zhì)在醫(yī)藥中殘留的標(biāo)準(zhǔn)。

離子色譜（IC）可用于分析藥物或藥物中陰離子、陽離子、有機(jī)酸、有機(jī)胺、糖類以及抗生素等多種組分，可為藥物質(zhì)量和安全提供科學(xué)保障。為此，盛瀚科研人員圍繞“離子色譜在制藥行業(yè)中的應(yīng)用”進(jìn)行了一系列實驗測定，希望制藥行業(yè)或行業(yè)外的工作人員對離子色譜的應(yīng)用有更多參考和了解。

1. 丁炔醇中乙酸根離子的測定

2-甲基-3-丁炔-2-醇，是一種無色至淡黃色的液體，能與水混溶，主要用作合成醫(yī)藥、農(nóng)藥、萜烯類香料的中間體，以及酸性緩釋YZ劑、粘度穩(wěn)定劑、減粘劑、鍍鎳或鍍銅的上光劑、氯化烴穩(wěn)定劑等，還可用作硅橡膠中鉑催化硅氫加成反應(yīng)的阻聚劑。丁炔醇合成過程中會生成乙酸雜質(zhì)，離子色譜法可用于檢測乙酸根的含量，為產(chǎn)品品控提供科學(xué)依據(jù)。

l 分析柱：SH-G-1+SH-AC-11

l 流動相：KOH梯度淋洗

0-10 min，3 mM KOH；

10.1-25 min，15 mM KOH；

25.1-30 min，3 mM KOH。

l 流速：1.0 mL/min

l 柱溫：35℃

l YZ器：SHY-A-6

l 進(jìn)樣體積：25 μL

l 前處理：移取1 mL樣品（準(zhǔn)確記錄質(zhì)量，精確至0.0001 g），用超純水稀釋定容至10 mL，搖勻后適度稀釋過0.22 μm一次性針頭過濾器進(jìn)樣分析。

圖1  塔頂樣品中乙酸根譜圖

圖2  塔釜樣品中乙酸根譜圖

2. 5-甲基四氮唑中氯和硫酸根離子的測定

5-甲基四氮唑可用于合成新一代頭孢菌類抗生素，其中間體在合成抗真菌藥物方面具有廣泛的用途，同時在電子領(lǐng)域也有廣泛的用途。一種新型的5-甲基四氮唑水相合成方法，將疊氮化鈉、乙腈、氯化鋅及適量的去離子水投入常壓反應(yīng)設(shè)備中構(gòu)成反應(yīng)體系，經(jīng)過多步反應(yīng)，ZZ得到5-甲基四氮唑成品。該成品中存在Cl-和SO42-，雜質(zhì)離子含量過多，會影響產(chǎn)品的品質(zhì)，進(jìn)而影響下游產(chǎn)品的合成。離子色譜法可有效檢測5-甲基四氮唑中雜質(zhì)陰離子，為藥物品控提供保障。

l 分析柱：SH-G-1+SH-AC-4            

l 流動相：2.0 mM Na2CO3+8.0 mM NaHCO3

l 流速：1.2 mL/min

l 柱溫：35℃                     

l YZ器：SHY-A-6

l 進(jìn)樣體積：25 μL

圖1  5-甲基四氮唑中氯離子和硫酸根離子譜圖

3. 丁二磺酸的測定

丁二磺酸或者丁二磺酸鈉，在化學(xué)制藥、分析、環(huán)保、氨基寡糖和生物堿等方面有著廣泛的應(yīng)用，尤其是用于合成丁二磺酸腺苷蛋氨酸。經(jīng)研究證明，丁二磺酸腺苷蛋氨酸，是人體組織和體液中普遍存在的一種生理活性分子，在肝內(nèi)，腺苷蛋氨酸通過使質(zhì)膜磷脂甲基化而調(diào)節(jié)肝臟細(xì)胞膜的流動性，而且通過轉(zhuǎn)硫基反應(yīng)可以促進(jìn)解du過程中硫化產(chǎn)物的合成，臨床上用于ZL肝硬化前和肝硬化所致肝內(nèi)膽汁淤積。因此檢測丁二磺酸的含量，可為下游藥品品控提供保障。

l 分析柱：SH-G-1+SH-AC-3          

l 流動相：2.0 mM Na2CO3+8.0 mMNaHCO3

l 流速：1.5 mL/min

l 柱溫：35℃                     

l YZ器：SHY-A-6

l 進(jìn)樣體積：20 μL

l 前處理：稱取適量樣品（準(zhǔn)確記錄質(zhì)量，精確至0.0001 g）于100 mL容量瓶中，加入超純水超聲溶解，定容。搖勻后過0.22 μm一次性針頭過濾器進(jìn)樣分析。

圖1  丁二磺酸譜圖

4. 硝酸胍的測定

硝酸胍，白色結(jié)晶粉末或顆粒，有氧化性，有毒。其制備方法是雙氰胺與硝酸銨反應(yīng)制得，雙氰胺與硝酸銨按1:2的配比，在120～210℃下進(jìn)行縮合反應(yīng)，反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行結(jié)晶、切片，即得成品硝酸胍。硝酸胍是磺胺脒、甲氧芐胺嘧啶、乙胺嘧啶等數(shù)十種藥物的基礎(chǔ)原料和中間體。另外，硝酸胍還可用于消毒劑和照相化學(xué)品等。

l 分析柱：Shodex YS-50

l 流動相：4.0 mM 甲烷磺酸（EG）

l 流速：1.0 mL/min

l 柱溫：40℃

l YZ器：SHY-C-5

l 進(jìn)樣體積：5 μL

l 前處理：稱取樣品50.0 mg，置于250 mL容量瓶中，用超純水稀釋至刻度，超聲15 min，混勻，進(jìn)樣分析。

圖1   硝酸胍譜圖

5. 核酸類似物中乙酸和二氯乙suan的測定

核酸是脫氧核糖核酸（DNA）和核糖核酸（RNA）的總稱，是所有已知生命形式中必不可少的組成物質(zhì)。核酸類似物是由人工合成，與天然存在的RNA和DNA結(jié)構(gòu)相似的化合物，用于醫(yī)學(xué)和分子生物學(xué)研究。人工合成方法包括化學(xué)合成和酶促合成兩種，其中化學(xué)合成過程中常用到乙酸、二氯乙suan兩種試劑，而二者殘留量會影響核酸類似物的純度及性能，因此檢測乙酸和二氯乙suan的殘留量對合成與純化具有重要意義。

l 分析柱：SH-G-1+SH-AP-1

l 流動相：KOH梯度淋洗

0-10 min，5 mM KOH；

10.1-17 min，13 mM KOH；

17-35 min，13-20 mM KOH；

35.1-40 min，5 mMKOH。

l 流速：0.7 mL/min

l 柱溫：35℃

l YZ器：SHY-A-6

l 進(jìn)樣體積：100 μL

l 前處理：準(zhǔn)確稱取20 mg樣品于10 mL容量瓶中，高純水溶解，定容，超聲1 min，搖勻，過0.22 μm一次性針頭過濾器進(jìn)樣分析。

圖1  藥品中乙酸和二氯乙suan譜圖

6. 6-溴己基三甲基溴化銨和溴化六甲銨的測定

6-溴己基三甲基溴化銨，易溶于水，極易潮解。其制備過程中常伴有雜質(zhì)溴化六甲銨的生成。二者結(jié)構(gòu)式相似，均具有季銨鹽基團(tuán)（R4N+），為優(yōu)良的醫(yī)藥中間體和醫(yī)藥制品。6-溴己基三甲基溴化銨是ZL高血脂藥物鹽酸考來維侖合成過程中的一個重要中間體；溴化六甲銨是一種膽堿能受體拮抗劑，可作為交感神經(jīng)節(jié)的選擇性阻斷藥物，臨床用于ZL重癥高血壓。使用離子對色譜檢測6-溴己基三甲基溴化銨和溴化六甲銨，以高氯酸作為離子對試劑，乙腈作為有機(jī)改進(jìn)劑，二者的季胺鹽基團(tuán)（R4N+）會與離子對試劑（ClO4-）形成中性“離子對”，分布在固定相（疏水環(huán)境）和流動相（親水環(huán)境）之間。經(jīng)色譜分離，通過陽離子YZ器轉(zhuǎn)化為季胺堿（R4N-OH），電導(dǎo)檢測器測定。

l 分析柱：C18柱

l 流動相：高氯酸和乙腈梯度淋洗

l 流速：1.0 mL/min

l 柱溫：30℃

l YZ器：SHY-C-5

l 進(jìn)樣體積：5 μL

圖1  樣品譜圖（1.溴化六甲銨 2. 6-溴己基三甲基溴化銨）