單抗SBP是目前國內(nèi)生物制品中申報臨床試驗Z多的品種，藥學研究證實與已上市RBP具有“質(zhì)量相似性”是其作為SBP開發(fā)的先決條件，如果 SBP的產(chǎn)品質(zhì)量明顯區(qū)別于原研產(chǎn)品，可以作為藥學研究存在重大缺陷，并作為審評不予通過的理由；反之，如果質(zhì)量高度相似，那么可以根據(jù)相似的程度決定著后續(xù)非臨床、臨床研究是否可以簡化。本文以某IgG2亞型的EGFR單抗為例，使用FlowCam微流數(shù)字成像技術(shù)分析不溶性微粒這一關(guān)鍵質(zhì)量屬性，發(fā)現(xiàn)其SBP候選藥與 RBP存在較大差異，蛋白聚集傾向明顯，說明研發(fā)和質(zhì)控水平有待提高，為國內(nèi)相關(guān)企業(yè)在單抗SBP 生產(chǎn)過程、制劑配方篩選、包材選用、儲運及臨床 應(yīng)用等方面的研究提供思路與方法，以保證產(chǎn) 品質(zhì)量、安全性和有效性，Z終惠及廣大病患。

目的： 探討過濾操作對一種免疫球蛋白 G2（immunoglobin G2，IgG2）亞型表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）單克隆抗體（單抗）生物類似藥（similar biotherapeutic product，SBP）候選藥中不溶性微粒的影響。

 方法：利用微流數(shù)字成像（microflow digital imaging，MDI）技術(shù)對某廠家生產(chǎn)的 IgG2 亞型 EGFR 單抗 SBP 候選藥與其原研藥（reference biotherapeuticproduct，RBP）中不同粒徑的不溶性微粒進行比較；采用 0.22 μm 的濾器對 EGFR 單抗 SBP 候選藥進行過濾，并采用 MDI 法立即對不同粒徑和性質(zhì)的不溶性微粒進行檢測和分析；再將過濾后的 EGFR 單抗SBP 候選藥在室溫靜置 2 h，并采用 MDI 法對不同粒徑和性質(zhì)的不溶性微粒進行檢測和分析。

 結(jié)果：某IgG2 亞型 EGFR 單抗 SBP 候選藥中不同粒徑的不溶性微粒數(shù)量明顯高于 RBP；用 0.22 μm 的濾器過濾后，EGFR 單抗 SBP 候選藥中的不溶性微粒數(shù)由 8.51×10 5 粒·mL -1 降為 1.52×10 4 ?！?/span>mL -1 ，且主要成分蛋白聚體、氣泡和纖維均明顯減少；室溫靜置 2 h 后，其中的不溶性微粒數(shù)由 1.52×10 4 ?！?/span>mL -1 增加至 3.23×10 4 ?！?/span>mL -1 ，且增加的微粒主要為蛋白聚體。結(jié)論：與原研藥相比，該 EGFR 單抗 SBP 候選藥蛋白聚體水平較高，過濾后有明顯改善，但隨著放置時間延長，蛋白聚體含量又有明顯增加。這提示我們需加強研發(fā)，以提高 SBP 候選藥的產(chǎn)品質(zhì)量、安全性和有效性。

關(guān)鍵詞：  單克隆抗體；過濾；不溶性微粒；蛋白聚體；微流數(shù)字成像技術(shù)

表 1 M D I法的穩(wěn)定性和準確性

圖 1 抗 EG FR 單抗 SBP 候選藥與其 R BP 不溶性微粒檢測結(jié)果（ — x+s，n=3）

圖 2 抗 EG FR 單抗 SBP 候選藥過濾前后不同粒徑、不同成分不溶性微粒的比較（

—

x+s，n=3）

圖 3 抗 EG FR 單抗 SBP 候選藥過濾后及濾后 2h 不同粒徑、不同成分不溶性微粒的比較（ — x+s，n=3

 討論

單抗SBP是目前國內(nèi)生物制品中申報臨床試驗Z多的品種，藥學研究證實與已上市RBP具有“質(zhì)量相似性”是其作為SBP開發(fā)的先決條件，如果SBP的產(chǎn)品質(zhì)量明顯區(qū)別于原研產(chǎn)品，可以作為藥學研究存在重大缺陷，并作為審評不予通過的理由；反之，如果質(zhì)量高度相似，那么可以根據(jù)相似的程度決定著后續(xù)非臨床、臨床研究是否可以簡化。本文以某IgG2亞型的EGFR單抗為例，分析不溶性微粒這一關(guān)鍵質(zhì)量屬性，發(fā)現(xiàn)其SBP候選藥與RBP存在較大差異，蛋白聚集傾向明顯，說明研發(fā)和質(zhì)控水平有待提高，為國內(nèi)相關(guān)企業(yè)在單抗SBP生產(chǎn)過程、制劑配方篩選、包材選用、儲運及臨床應(yīng)用等方面的研究提供思路與方法 [12-14] ，以保證產(chǎn)品質(zhì)量、安全性和有效性，Z終惠及廣大病患。